转移性去势抵抗性前列腺癌

Ⅰ期

1. 能够理解知情同意书，提供在有人见证情况下签署的知情同意书，并同意遵守方案要求。

2. ≥18 岁的男性。
3. 雄激素受体(AR)配体结合结构域(LBD)活化突变的患者(此条仅适用于第II 阶段剂量拓展部分)。
4. 根据研究者的判断，经组织学证实患有前列腺腺癌，但无已知的显著和相关神经内分泌分化或小细胞特征。
5. 入组研究时，骨扫描发现至少2 处骨病灶或CT/MRI 观察到软组织疾病，从而证明患有转移性疾病。
6. 接受过至少一种新型内分泌治疗(如阿比特龙、恩扎鲁胺、阿帕鲁胺、达罗鲁胺、瑞维鲁胺等)和至少一线化疗(多西他赛、卡巴他赛等)进展后(第I 阶段剂量递增可纳入研究者判断不适合或不耐受化疗的患者)，通过以下标准评估疾病进展：
PSA进展：定义为12周内出现进展，对比基线，至少2次PSA水平升高，每次测定间隔≥1 周);
影像学进展：定义为骨扫描发现2 个新病灶或CT/MRI 发现软组织进展。
7. 必须已从与任何既往治疗相关的毒性中恢复，除非研究者评估此毒性不具有临床意义(例如，LHRH 治疗所致的潮热)。
8. 筛选时去势：
正在进行ADT 联合LHRH激动剂/拮抗剂治疗或有双侧睾丸切除术史。
筛选时血清总睾酮≤1.7 nmol/L(50 ng/dL)。
9. 接受双膦酸盐或其他经批准的骨靶向治疗(如狄诺塞麦)的患者，必须在研究药物开始给药前至少4 周内保持稳定剂量。
10. 筛选时PSA 值≥2 ng/mL。
11. 能够吞咽研究药物并遵守研究要求。
12. 根据研究者的判断，预期寿命≥6 个月(ECOG 体能状态评分为0至1)。
13. 器官功能充分，说明如下：
中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L(1500/mm3) 血小板计数≥100×109/L 血红蛋白≥9 g/dL
总胆红素≤1.5×ULN(有Gilbert 综合征记录的患者除外;Gilbert 综合征的总胆红素≤2.5×ULN) 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5×ULN 白蛋白>30 g/L
根据Cockcroft-Gault 公式：CrCl={([140 - 年龄(岁)]×体重[kg])/(72 × 血清肌酐[mg/dL])}(×0.85(女性))，计算肌酐清除率(CrCl)>60 mL/min
14. 同意使用避孕套，并满足以下条件之一：患者无生育能力(睾丸切除术)或拥有无生育能力的女性伴侣(即绝经后、接受过手术绝育、子宫切除术)。患者及其女性伴侣必须同意在给药第一天至末次给药后3 个月内使用适当避孕方法，防止妊娠。充分避孕法定义为：1) 使用口服、注射或植入激素等避孕方法。2) 放置宫内节育器或宫内节育系统。3) 筛选前输卵管结扎至少6 个月。与妊娠女性发生性行为的男性患者需要在给药第一天至研究药物末次给药后3 个月内使用避孕套。