利奥西呱片是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，具有双重作用模式：它使sGC对内源性一氧化氮(NO)敏感，稳定NO-sGC结合。它不依赖于NO而直接刺激sGC，从而增加细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的产生。cGMP的增加会导致血管舒张和下游效应，包括降低血管阻力、抗增殖、抗纤维化和抗炎作用，这些都与肺血管张力和重塑有关。

(一)适应症

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)：

适用于肺动脉内膜切除术后疾病持续存在或复发的患者，或不适合手术的患者。治疗目标是改善运动能力和世界卫生组织(WHO)功能分级。

肺动脉高压(PAH)：

患有PAH(WHO第1组)的患者，可提高运动能力、改善WHO功能分级、延缓临床恶化。

(二)用法用量

1.起始剂量

成年患者，治疗通常以每天三次、每次1mg的剂量开始。如果患者有无法耐受降压作用的风险，请考虑以每天三次0.5mg的剂量开始服用。

2.剂量滴定

根据患者的血压和耐受性，剂量以0.5mg的增量逐渐增加，每日三次，间隔不早于2周。建议的最大剂量为每日三次，每次2.5mg。如果出现任何低血压的体征或症状，则每次剂量应减少0.5mg。

3.特别注意事项

使用强效CYP和P-gp/BCRP抑制剂(如唑类抗真菌药或某些HIV蛋白酶抑制剂)的患者，建议以较低的起始剂量每天三次0.5mg服用，并密切监测低血压。

4.过渡

当转换至或退出具有类似机制的疗法(例如，PDE-5抑制剂、硝酸盐或其他sGC刺激剂)时，需要特定的时机：

PDE-5抑制剂：服用西地那非后24小时内请勿服用；服用他达拉非前至少24小时停药，服用后48小时内避免服用。

硝酸盐或一氧化氮供体：禁止同时服用。

5.漏服剂量

如果错过一次剂量，患者应继续服用下一次预定的剂量；不建议服用双倍剂量。如果吞咽困难，可以将药片压碎并与水或软食混合。

6.剂量调整和中断

如果治疗中断，可能需要重新开始滴定(重新启动程序)，尤其是在中断3天或更长时间后。

7.肾脏和肝脏考虑

不建议肾功能严重受损(肌酐清除率<15mL/分钟或接受透析)或肝功能严重受损(Child-PughC级)的患者使用利奥西呱片。

(三)适用人群

成人CTEPH或PAH患者(≥18岁)，包括术后或无法手术的CTEPH及特发性、遗传性或结缔组织病相关PAH。

(四)禁忌症

1.怀孕

由于存在较高的胚胎毒性风险。使用利奥西呱片治疗前和治疗期间必须进行妊娠测试。

2.同时使用特定药物

硝酸盐和一氧化氮供体：禁止使用，因为这种组合会导致严重的低血压。

磷酸二酯酶(PDE)-5抑制剂：鉴于存在增加降压作用的风险，禁用这些药物(例如西地那非、他达拉非、伐地那非)。

其他可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂：禁忌与其他sGC刺激剂同时使用。

与特发性间质性肺炎相关的肺动脉高压(PH-IIP)：不建议患有这种疾病的患者使用利奥西呱片。

3.具有显著代谢相互作用的药物

与强效CYP和P-gp/BCRP抑制剂一起使用可能需要调整剂量。

(五)副作用

1.常见不良反应(比安慰剂高≥3%)

头痛、消化不良/胃炎、头晕、恶心、腹泻、低血压、呕吐、贫血(包括实验室检查异常)、胃食管反流病、便秘

2.其他值得注意的不良反应

(1)心血管

缓慢性心律失常或房室传导延迟(在首次剂量监测期间注意到)。

(2)肝脏

与安慰剂组相比，更高比例的患者出现肝酶升高。

(3)呼吸系统

肺量计参数(例如FEV1和DLCO)的降低可能会在停药后逆转。

(4)神经系统

罕见事件，如癫痫发作和上市后可逆性后部脑病综合征(PRES)报告。

(5)皮肤

基底细胞癌、黑色素瘤和其他皮肤病变的风险增加。

(六)注意事项

1.胚胎-胎儿毒性

根据动物实验数据，利奥西呱片在暴露量达到人体剂量数倍时，会产生致畸作用(例如，室间隔缺损等心脏畸形)和胚胎毒性。

2.妊娠测试和避孕

具有生育能力的女性必须在治疗开始时、治疗期间每月以及停药后一个月内进行妊娠测试，并记录阴性结果。只有遵守严格避孕要求(使用两种可接受的避孕方式)的女性才应接受治疗。

3.REMS计划

女性患者，根据利奥西呱片REMS计划，使用利奥西呱片受到限制，以确保遵守妊娠预防措施。

4.低血压

作为一种sGC刺激剂，利奥西呱片会引起血管扩张，从而可能导致症状性低血压。

处于危险中的患者(基线血压低、服用抗高血压药物或使用强效CYP/P-gp/BCRP抑制剂的患者)必须从较低剂量开始并密切监测。建议在开始用药和调整剂量期间密切监测血压。

5.药物相互作用

与这些途径的强效抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑和某些HIV蛋白酶抑制剂)同时使用会增加利奥西呱片的暴露量。在这种情况下，建议采用较低的起始剂量(每天三次，每次0.5mg)。

PDE-5抑制剂和硝酸盐

这些药物会增强血管扩张作用，增加严重低血压的风险。

抗酸剂

由于药物吸收减少，必须与利奥西呱片给药间隔至少1小时。

6.出血风险

临床试验报告称，使用利奥西呱片的患者与使用安慰剂的患者相比，严重出血事件(例如咯血、阴道出血、导管部位出血、硬膜下血肿)的发生率更高。

监控：在治疗之前和治疗期间应评估患者的出血风险因素。

7.肺静脉闭塞症(PVOD)

利奥西呱片等肺血管扩张剂可能会使PVOD患者的状况恶化。如果出现肺水肿的迹象，应排除PVOD，如果确诊则应停止治疗。

8.免疫效应

利奥西呱片没有直接的免疫抑制作用；建议免疫功能低下的患者谨慎使用。

9.恶性肿瘤

罹患皮肤恶性肿瘤(基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤)的风险较高。建议定期进行皮肤检查。

10.其他注意事项

鉴于血管扩张机制，建议监测肺水肿、头痛、头晕和其他不良症状的迹象。

(七)治疗效果

利奥西呱片主要由CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5和CYP2J2代谢。

它是P-gp和BCRP等转运蛋白的底物。强效CYP和P-gp/BCRP抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦)可显著增加其血浆浓度，增强降压作用。

(八)药物相互作用

强效CYP3A诱导剂(例如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草)可降低利奥西呱片的暴露量，可能影响疗效。

由于存在血管扩张作用，禁止与硝酸盐或PDE-5抑制剂同时使用。

抗酸药应至少间隔1小时服用，以免降低利奥西呱片的吸收。

吸烟：吸烟者利奥西呱片血浆浓度会降低约50-60%。吸烟患者可能需要调整剂量。

(九)储存条件

在25°C(77°F)中储存。

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